2018全球GLP-1降糖药研发进展
据路透社报道，2017年糖尿病药物全球市场为570亿美元，在之后五年内将以约5.4%的年均复合增长率增至779亿美元。按作用机制分，传统的糖尿病药物包括延缓糖分吸收、提高体内胰岛素浓度、提高胰岛素敏感性3大类，近年开发出许多新作用机制的糖尿病药物，其中以胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂最受关注。
GLP-1属于肠促胰岛素家族，具有血糖浓度依赖性降糖效应。其可增强β细胞反应，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，以及作用于进食中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。GLP-1在2型糖尿病（T2D）患者中分泌明显减少，因而成为重要的治疗靶标。
GLP-1RA能模拟GLP-1的生理作用，此类药物已被证明能有效改善T2D患者的血糖控制，可降低糖化血红蛋白（HbA1c），并延缓胃排空时间，降低体重。由于GLP-1促进胰岛素分泌的作用依赖于较高的葡萄糖水平，因此GLP-1RA单独使用时几乎不会引起低血糖副作用。另外其还具有调节血压血脂、改善心功能的作用，特别有可能在肥胖患者中受到青睐。但胃排空延迟也会导致该类药物中占主要的胃肠道事件，包括恶心、呕吐。
本期将选取GLP-1激动剂中市场前景笔者看好的几款在研药物进行介绍，仅供参考。
▲2018糖尿病畅销药TOP10
▲“TOP10”中的GLP-1RA（利拉鲁肽、度拉鲁肽）
2015年11月，赛诺菲在向韩国Hanmi药业支付了4亿欧元的预付款后，被许可开发GLP-1RA类药物efpeglenatide，该药为艾塞那肽的长效生物改良制剂，处于Ⅲ期临床阶段，有潜力每周1次皮下注射用于改善T2D患者的血糖控制。Efpeglenatide每周1次的给药频率，血糖控制和体重减轻方面的疗效，以及潜在的有益心血管效应使其具备良好的市场潜力。
自2005年以来全球陆续上市销售的GLP-1RA类药物主要有9个品种，来自赛诺菲、诺和诺德、礼来、阿斯利康、GSK和上海仁会生物，2017年总销售额超过70亿美元，其中诺和诺德的利拉鲁肽为37亿美元，礼来的度拉鲁肽为20亿美元。
该类药物中的国产贝那鲁肽每日注射3次，艾塞那肽（Exenatide）速释制剂每日注射2次，利拉鲁肽（Liraglutide）和利西拉肽（Lixisenatide）每日注射1次。度拉鲁肽（Dulaglutide）、阿必鲁肽（Albiglutide）、索马鲁肽（Semaglutide）和艾塞那肽缓释制剂（Exenatide-QW）每周注射1次。Efpeglenatide的T1/2为~158h（约6.5天），因此具有平坦的PK曲线，每周1次的给药频率可改善依从性，还可减少此类药物常见的恶心呕吐的发生率，临床试验中甚至每月1次仍能发挥一定的疗效。
▲bd每日两次，od每日一次
Efpeglenatide的结构是将Exendin-4类似物艾塞那肽的1个氨基酸修饰后，与人IgGFc片段通过柔性连接物偶联，因此可减少DPP-4对其的降解，使其缓慢清除，同时Fc段能增大分子体积，降低肾清除率。艾塞那肽存在免疫原性问题，用其治疗的患者中多达45%检测到低滴度抗药物抗体（ADA）。Efpeglenatide结构中通过位点特异性缀合的人IgGFc载体片段可阻碍蛋白水解片段化和MHC-II的呈递，导致T细胞活化被抑制，因此降低免疫原性，减少ADA造成的活性损失。Ⅲ期临床将进一步研究免疫原性。
赛诺菲的产品线中上市GLP-1RA只有利西拉肽，2017年销售额3000万美元，需每日给药1次。该公司在efpeglenatide上大量投入，近期已启动efpeglenatide的3个Ⅲ期临床，如下表。
2018年6月第78届ADA会议公布了一系列研究数据。II期临床HM-EXC-201研究，接受单次注射efpeglenatide活性剂量2-100μg/kg的所有患者（N=48）在12周内均未产生抗药物抗体（ADA），单次给药耐受性良好。另一项HM-EXC-202研究（N=71，约15周），1-4mgqw队列、8-16mgqm队列检出ADA的患者比率相比基线无任何增加（3.7%vs 3.7%，12.5%vs 12.5%）。
ADA会议另外还进一步公布了针对T2D病人（N=254）的II期临床HM-EXC-203（EXCEED203）研究数据。受试者分为efpeglenatide0.3/1/2/3/4mg qw剂量组、利拉鲁肽1.8mgqd组以及安慰剂组。Efpeglenatide具有剂量依赖性的降糖作用，在HbA1c方面（主要终点）相对利拉鲁肽表现出非劣效性。治疗12周后达到HbA1c<7%的患者比例efpeglenatide各组明显更高，1mg/3mg/4mg组分别为64.9%/72.2%/69.4%，利拉鲁肽组为61.1%。3mg组HbA1c的变化与利拉鲁肽组很相似（-1.41%vs -1.38%），4mg组可能比利拉鲁肽更优（-1.61%vs -1.38%）。
另外，efpeglenatide组与安慰剂组相比，空腹血糖（FPG）和体重（BW）显著降低（3mg和4mg剂量），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）也显著降低（4mg剂量）。4mg组的体重降低与利拉鲁肽组很相似。
Efpeglenatide组治疗诱导产生ADA的患者比率为8.4%。Efpeglenatide安全性与利拉鲁肽1.8mg qd组相似，提示其总体安全性较好。恶心呕吐不良反应与一般GLP-1激动剂一致，2周后迅速消退。
增加心率（HeartRate）是GLP-1RA类药物所固有的效应之一，但因为这对心脏有不利影响，甚至与心血管死亡率相关，所以很少被提及。利拉鲁肽于2017年被美国FDA批准增加适应症，用于降低T2D患者发生重大不良心血管事件的风险。而下表显示efpeglenatide导致的心率增加似乎小于利拉鲁肽。
2015年公布，在非T2D肥胖症患者（N=297）中进行的为期20周的II期临床HM-EXC-205（BALANCE205）研究数据显示，接受4mg-8mg、qw或q2w的efpeglenatide治疗组与安慰剂组相比体重显著性降低（p<0.0001）。其中4mg/6mgqw治疗组分别降低6.68kg、7.30kg。6mg/8mgq2w组分别降低6.67kg、7.41kg。安慰剂组增加0.07kg。
上述HM-EXC-203和205两项试验中efpeglenatide的安全性与上市的GLP-1RA一致，且efpeglenatide降低体重和血糖的同时伴随着对脂质谱的显著益处，从而整体改善T2D相关的代谢异常。
2017年底华东医药子公司以3300万美元许可费外加里程碑付款获得美国vTvTherapeutics公司研发的用于治疗T2D的全球首创药物TTP-273在中国、澳大利亚等16个国家和地区的商业化许可。最大亮点在于目前上市的GLP-1及其类似物均为注射剂型，而TTP-273为非肽类小分子GLP-1激动剂的口服剂型。华东医药于今年底申请该项目的国内临床，后续还需要做人种差异桥接实验和Ⅲ期临床，预计研发时间3-4年。
在此之前，vTvTherapeutics公司于2017年在美国完成Ⅱ期临床研究，该试验针对二甲双胍固定剂量治疗的T2D患者（N=174），安慰剂对照以评价TTP-273连续口服3个月（150mg；每日午后一次qpm、或者每日两次bid）的血糖控制（HbA1c变化，主要终点）和体重变化（次要终点）。
2017年9月，在葡萄牙举行的第53届EASD年会上，该公司宣布Ⅱ期临床达到预期目标（HbA1c和体重变化），如下图。安全性方面，药物耐受性良好，TTP-273治疗臂未出现相同作用机制的多肽类药物常见的呕吐不良事件，恶心发生率也比安慰剂组低（7.3%vs 3.4% qpm vs 5.0%bid）。该药qpm剂量比bid剂量似乎效果更优，该公司原本也计划在中国评估较低剂量的安全性和有效性。
▲HbA1c和体重变化
另外还提出了基于体重和较低剂量的子集数据，对于体重≥100kg的人群，给予低剂量（150mgqpm）的患者3月时相对基线的HbA1c降低值比安慰剂患者低1.4%，体重降低的数值比安慰剂患者低2.47kg（如下图），与已上市的利拉鲁肽、利西拉肽、艾塞那肽缓释制剂相似。
▲基于体重和较低剂量的子集数据
在上海交大的许可下，派格生物与天士力正在合作开发GLP-1激动剂PB-119，其为聚乙二醇修饰的艾塞那肽衍生物，用于潜在的每周1次皮下注射治疗T2D。派格生物称PB-119具有有效控制血糖和减少糖尿病并发症发生率，降低患者体重、改善胰岛β细胞功能，减少给药频率、提高患者依从性等特点。PB-119项目已获国家重大专项支持。
2018年5月、6月分别在中国、美国启动了Ⅱ期临床，预计2019年完成。其中在中国进行的是针对糖尿病初治患者的双盲、安慰剂对照试验，美国试验针对二甲双胍单药控制不足的T2D患者进行。
在此之前，在中国已相继完成2个Ⅰ期临床，第2个Ⅰ期临床使用阳性药物艾塞那肽作为对照，研究多次注射PB-119后的PK和PD特征。同时在美国完成了针对T2D患者（n= 40）的双盲、安慰剂对照、每周4次皮下注射的序贯平行组Ⅰ期临床。
在灵长类试验中，注射PB-119后的心率、QT/PR/QRS间期及P/R/T波大小与对照组相比无统计学差异，相比上市同类药物具有潜在优势；且糖调节活性比艾塞那肽更强。人体临床试验结果提示，血浆可维持至少7天的治疗有效浓度，无明显不良反应。PB-119与艾塞那肽相比，血浆持续时间更长，副作用更小。
参考：
US-FDA.
药融数据，PharnexDatamonitor.
www.reuters.com.
ClinicalTrials.gov.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27797930.
www.vtvtherapeutics.com.
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